懷孕早期的孕婦使用苯二氮平類或 Z- 催眠藥物與死產、早產和小於胎齡兒風險的關係：臺灣一項全國性、以人群為基礎的隊列研究

發表日期：2023 年 7 月 | 文獻出處：《刺胳針》精神病學 第 10 卷，第 7 期，第 499 - 508 頁

作者：Lin-Chieh Meng · Chih-Wan Lin · Yi-Chin Lin · Shih-Tsung Huang · Yi-Yung Chen · Chi-Yung Shang · Chia-Yi Wu · Liang-Kung Chen · K Arnold Chan · Fei-Yuan Hsiao 等合著

● 研究背景

鎮靜安眠藥品（benzodiazepines/Z-hypnotics）為婦女於懷孕期間經常使用之藥品，然而，過去文獻對於此類藥品與胎兒不良結果之相關性的探討，於方法學方面，特別是針對干擾因子控制，仍有改進之處。因此，本研究擬透過多項研究設計並考慮可測量及不可測量之因子，評估懷孕早期暴露於鎮靜安眠藥品與胎兒不良結果，包含死產、早產和胎兒小於妊娠年齡之相關性。

● 研究方法

本研究為回溯性世代研究，採用臺灣之出生通報檔和全民健康保險資料庫，研究對象為 2004 年至 2018 年之 15 至 50 歲有完整就醫與生產紀錄之懷孕婦女。鎮靜安眠藥品暴露的定義為懷孕前 20 週至少有一次該類藥品的領藥紀錄，而研究之不良結果分別為胎兒死產（懷孕胎齡滿 20 週以上之胎兒死亡）、早產（懷孕週數未滿 37 週之生產）以及胎兒小於妊娠年齡（出生體重低於同樣妊娠週數胎兒的第十百分位）。主分析運用 propensity-score fine stratification weighting（PS-FSW）控制可測量之干擾因子，並以邏吉斯迴歸（logistic regression model）估計懷孕早期鎮靜安眠藥品暴露與胎兒不良結果之相關性，結果以加權後的勝算比（weighted odds ratio, wOR）及 95% 信賴區間呈現。此外，更進一步運用適應症干擾控制分析（confounding by indication control analyses）、手足對照分析（sibling control analyses）以及父親負向控制分析（paternal negative control analyses），以降低不可測量之干擾因子的影響；本研究另亦探討懷孕後期鎮靜安眠藥品暴露之風險。

● 研究結果

本研究共納入 2,882,292 位單胞胎孕婦，其中懷孕早期曾暴露於鎮靜安眠藥品者共 75,655 人（2.6%）。相較於未暴露之孕婦，曾暴露於鎮靜安眠藥品之孕婦除了平均年齡較高（暴露組 31.0±5.3 歲；未暴露組 30.6±4.9 歲），亦有較高比例罹患睡眠障礙或精神相關疾病及具有不健康的生活行為。經 PS-FSW 校正後的結果顯示，相較於未暴露者，懷孕早期暴露於鎮靜安眠藥品會微幅增加胎兒發生死產（wOR 1.19，95% 信賴區間為 1.10–1.28）、早產（wOR 1.19，95% 信賴區間為 1.16–1.23）及胎兒小於妊娠年齡（wOR 1.16，95% CI 1.13–1.19）之風險。然而，進一步控制適應症干擾後，則觀察到懷孕早期鎮靜安眠藥品之暴露與胎兒發生死產之關聯性降低。而在利用手足對照分析控制家庭和基因等干擾因子後，則發現對於懷孕早期暴露鎮靜安眠藥品的孕婦，僅微幅增加新生兒發生胎兒小於妊娠年齡之風險，並未增加死產或早產的風險。值得注意的是，懷孕後期暴露於鎮靜安眠藥品會提高死產和早產的發生風險。

結論

長久以來，罹患精神相關疾病之懷孕婦女使用鎮靜安眠藥品之安全性仍未有明確結論。本研究發現在進一步考量基因和家庭因素等不可測量之干擾因子後，懷孕早期暴露於鎮靜安眠藥品，僅微幅增加新生兒發生胎兒小於妊娠年齡之風險，並未增加死產或早產之風險；然而，懷孕後期使用此類藥品則需要格外小心。此外，本研究建議未來評估鎮靜安眠藥品與胎兒不良結果之相關性時，應周全考量藥品以外的因素，包含精神相關疾病、基因與環境等相關因子，以降低可測量與不可測量干擾因子之影響。

參考文獻

Meng, L. C., Lin, C. W., Lin, Y. C., Huang, S. T., Chen, Y. Y., Shang, C. Y., Wu, C. Y., Chen, L. K., Chan, K. A., & Hsiao, F. Y. (2023). Association between maternal benzodiazepine or Z-hypnotic use in early pregnancy and the risk of stillbirth, preterm birth, and small for gestational age: a nationwide, population-based cohort study in Taiwan. The lancet. Psychiatry, 10(7), 499–508.
https://doi.org/10.1016/S2215-0366(23)00148-7