抗凝血製劑warfarin已在心血管及腦血管領域被廣泛地使用。但是由於warfarin的吸收及代謝在不同病患之間存在極大的差異，且治療區間非常狹窄(建議之INR 通常為2~3倍)，因此處方時極具難度。尤其在初期使用時，為了達到安全的有效濃度，病患需要時常往返醫院以監測凝血時間及調整劑量。
基因醫學及分子生物學相關研究已証實，基因型的變異會影響藥物的吸收、代謝及療效。因此抗凝血製劑warfarin的使用，除了正確的病患衛教及密集的血液監測之外，相關的基因研究成果已經可以協助在藥物起始及維持劑量的臨床決策。 Warfarin代謝相關的Cytochrome P-450 2C9(CYP2C9)及Vitamin K epoxide reductase complex 1(VKORC1)兩種酶的基因多形性，已被美國食品及藥物管制局認可會影響warfarin的初始劑量，並於2007年八月加註於藥品仿單中。
CYP2C9負責Warfarin之代謝清除，不同的對偶基因型分別是CYP2C9*1, *2, *3, *5，較常見的對偶基因組合包括 *1*1(wild type, 70%)、*1*2(19%)、*1*3(9%)、*2*2(0.5%)、*2*3(1%)。VKORC1於西元2004年被發現，則負責將Vitamin K-epoxide還原為具有活性的Vitamin K，進而協助合成凝血因子II、VII、IX及X，這是體內Vitamin K再循環中的速率決定步驟。基因變異型為A及B (non-A)。
為了瞭解CYP2C9及VKORC1的基因變異對warfarin起始治療的影響，Schwarz 等人收集了297位使用warfarin的病人，將其依CYP2C9的基因型(CYP2C9*1, *2, *3)及VKORC1的對偶基因halotypes (A, non-A)分組，以其達到目標治療區間(INR>2)及超過目標治療區間(INR>4)所需花費的時間來做比較。結果發現具有不同VKORC1對偶基因型的病患達到INR>2及INR>4的治療時間有顯著差異。A/A, non-A/A, non-A/non-A到達INR>2所需時間之中位數分別為7, 11, 15天(P=0.02)；而達到INR>4所需時間之中位數為17, 20, 23天(P=0.003)。而CYP2C9的基因型只對INR>4所需時間有統計學上的意義(P=0.03)；對於INR>2所需時間並無明顯差異(P=0.57)。具有CYP2C9*2, CYP2C9*3對偶基因者比沒有此基因型者較快達到INR>4。
VKORC1對偶基因A對病患所需之warfarin維持劑量也有顯著影響。A/A, non-A/A, non-A/non-A基因型之病患投藥四週後所需的每日劑量分別為3.66±2.07, 4.45±2.06, 5.68±2.26 mg (P<0.001)。相同的情形也可見於CYP2C9之基因變異型患者：CYP2C9 (*2*2, *2*3 or *3*3) 、 (*1*2 or *1*3)及(*1*1)所需之每日劑量分別為3.36±1.58, 4.25±2.36, 5.18±2.20 mg (P=0.005)。統整本次試驗的結論，在開始warfarin治療的初期，VKORC1對偶基因的影響是大於CYP2C9的基因型。
運用相關的成果發展出的藥物基因規則系統(pharmacogenetic algorithm)，已經證實較臨床規則系統及固定劑量法（每日5mg）更能幫助醫師篩選出維持劑量較為極端（每週劑量<21mg或 >49mg）的病患，減少調整劑量的時間。在《新英格蘭醫學期刊》(NEJM)發表該成果的IWPC (International Warfarin Pharmacogenetics Consortium)已將該公式放在http://www.warfarindosing.org 網站上。不過使用者要在該網站上得出建議劑量前，必須先輸入病患的CYP2C9及VKORC1基因型。如此臨床醫師在處方warfarin之前，可以先藉由患者之基因型，決定最適合病患之起始及維持劑量，不但可以盡早協助病人達到預防效果，也可避免大出血之副作用。
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資料來源：台灣腦中風協會 壢新醫院神經內科主任 陳右緯
壢新醫院急重症醫學部醫師 彭勁翰
http://www.stroke.org.tw/newpaper/2009Mar/paper_6.asp
