川崎症(川崎病,Kawasaki disease)與癒後有關的因子介紹及分析

川崎症的原因目前雖然不明確，但其癒後最主要還是視其有無影響到心臟。在心臟超音波的表現可從輕微的辦膜逆流，冠狀動脈擴張，冠狀動脈瘤到嚴重的心臟功能不全;臨床上則可從典型的川崎症表現到嚴重的休克，甚至極為少數會引起死亡。川崎症的死亡個案通常發生於發燒後15~45天，甚至第一年內尚屬於危險期，主要發生於有產生嚴重冠狀動脈病變（冠狀動脈瘤）者，因為冠狀動脈瘤會引其血液的窩流甚至引起血栓而導致心肌梗塞缺氧；若無合併冠狀動脈病變者其得到其他心臟血管相關疾病的比例則和一般兒童相同。日本曾於1995年發表其國內之死亡率約為0.8%。川崎症合併冠狀動脈病瘤的比例在早期尚未使用免疫球蛋白治療時可達20%~25%，隨著免疫球蛋白的廣泛使用，其發生率以降至降至4%左右。因此一些指標來幫助早期預測冠狀動脈病變或是免疫球蛋白治療反應不佳的個案，一般平均來說免疫球蛋白治療反應不佳會比冠狀動脈病變發生來的早，所以早期預測治療不良的個案也是相對重要，於本院的經驗若需要第二次免疫球蛋白治療的個案有接近一半的機率會形成冠狀動脈病變（41.8％），相反的若第一次免疫球蛋白治療的反應良好者其形成冠狀動脈病變的機率相當低 (13.7%)。所以免疫球蛋白治療反應不佳的病童會有較高比例產生冠狀動脈病變但並非絕對，有接近60%的病童雖然接受二次或以上的免疫球蛋白治療，其血管檢查仍是正常。

有一些因子與第一次免疫球蛋白治療的失敗率有關，包括男孩、再次復發的川崎症、於發病的第四天內即給予免疫球蛋白治療（太早治療效果反而不好，目前機制尚未清楚）、給予免疫球蛋白治療的劑量小於1000 mg/kg 、貧血 (Hb < 10 g m/dL)、中性球過高 (> 75%)、不成熟的白血球細胞的出現(band form)及血中白蛋白指數過低 (albumin < 2.9 g m/dL)…等，根據我們最近的研究與統計，尤其以血中白蛋白過低(albumin < 2.5 g m/dL)此一單項因子最具預測性！對於這些第一次免疫球蛋白治療反應不好者，應盡快給予第二次免疫球蛋白或其他的輔助性抗發炎藥物治療，以盡量阻止發燒和發炎的情形繼續進行，因為這會增加冠狀動脈產生病變的機率。

我們的另一研究也發現只要免疫球蛋白治療前血中白蛋白指數過低(albumin < 2.9 gm/dL)其治療的反應就會有大部分會反應效果不佳而需要其他的治療；血中白蛋白指數代表著血管發炎的嚴重度，血管發炎的愈厲害則血管的通透性會愈高，進而導致血管中的白蛋白會流失到血管外的組織間，因此白蛋白指數與免疫球蛋白治療的成效及冠狀動脈的病變均有明顯的相關，這也代表著全身發炎的情況。我們的研究發現川崎症急性期單核球會上升，而且免疫球蛋白治療後單核球會明顯下降，若是血液中單核球不下降而且持續性過多(monocytosis)與川崎症冠狀動脈病變的形成也有顯著相關。因此原始免疫反應於川崎症急性期應是處於高活化狀態(於血液中IL-6的濃度也看出有此現象)。這也意味著第一和第二類型T細胞免疫陰陽於川崎症冠狀動脈病變關聯性的不平衡反應。

在預測發生冠狀動脈病變方面Morikawa Y. 等人也提出下列危險因子，分別為使用靜脈免疫球蛋白後，如果有(1)持續高燒 (2)低濃度的血漿IgG (3)高濃度的血漿IgA (4)低血紅素等因子存在，則發生冠狀動脈瘤的機會將增高。Miura M. 等人進一步發現若第一次免疫球蛋白治療反應不好者，在發病的第十天內再次給予第二次免疫球蛋白治療，其冠狀動脈病變發生機率會比第十天後才給予第二次免疫球蛋白治療來的低。Zhang T. 等人提出若於發病後一個月再回顧產生冠狀動脈病變的機率，則於第一次免疫球蛋白治療前，血比容低下(hematocrit < 32.5%) 和中性球過高(neutrophil ≧ 68%)是很有用的預測因子。至於感染源或感染與否與冠狀動脈病變發生機率之間的關係，Benseler SM.等人統計129 個川崎症病童，發現有33%的病童於診斷時可被分離出超過一種以上的感染源，但其實有無感染並不會影響免疫球蛋白治療的效果，也和冠狀動脈病變發生的機率無關，因此感染與否似乎和預後及治療反應無直接的關係。是否意味著尋找特定感染源或確定是否有感染對川崎症的預後比較不重要？尚需有更進一步的研究來釐清。

在心臟超音波追蹤方面，因為冠狀動脈產生病變的平均時間約為8-13 天，所以日後的追蹤也就顯得相當重要，依據Lee MH.等人的統計發現若1~2 個月內的心臟超音波檢查均未發現有病變產生，則日後再發生病變的機率微乎其微。若初期超音波顯示冠狀動脈有輕微擴大者大多會在發病1-2年內回復到正常大小，少數有巨大的冠狀動脈血管瘤病患可能日後會造成冠狀動脈的狹窄、阻塞甚至破裂。根據持續性血管壁形態學及血管功能研究證明，初期的川崎症患童會有冠狀動脈瘤持續變化的現象，其中包括早發性的動脈硬化等。一旦川崎症發作後，動脈的損害及重塑(remodeling)會持續好幾年，甚至到成人期。因此這類病人建議長期服用aspirin或其他抗凝血劑並終生接受定期追蹤。

除了常見的心臟冠狀動脈血管的合併症外，成大醫院於50名川崎症病童的研究也發現有相當高的比例會同時併發腎臟發炎。雖然腎臟發炎的嚴重程度不如心臟冠狀動脈血管發炎的嚴重，在六個月後的追蹤病童已經完全沒有症狀，但仍然有約達20%的病童在影像學上會留下腎臟結痂(Renal scarring)的現像。雖然目前沒有數據證明腎臟結痂是否會造成日後的腎臟病變，但是持續的追蹤可能是必要的，以便及早發現川崎症的相關後遺症。

總之，沒有使用免疫球蛋白治療、過早治療(小於4天)、太晚診斷或治療(大於10天)、年紀小的男童、免疫球蛋白治療的劑量不夠、免疫球蛋白治療的時間太長、發炎情況厲害者均與預後有關。