乳癌之所以會導致死亡，由局部性疾病演變成全身性疾病是重要關鍵，而腋下淋巴腺正是轉移的重要管道。因此，在決定乳癌預後的因子中，淋巴腺轉移數目是較腫瘤大小更具決定性的指標。

數十年來腋下淋巴腺廓清一直是乳癌根除手術中不可或缺的一部分，然而，淋巴腺廓清會造成超過八成的病人有患側上肢的併發症，包括感覺神經麻痺、腋窩皮下積水、上肢水腫、疼痛。

近年來乳癌治療精緻化觀念成為主流，由病患可容忍的最大破壞性治療，演變成同樣療效的微創性手術，當乳房保留手術逐漸取代乳房根除術的同時，外科醫師開始思考全面淋巴腺廓清的必要性。

第一步要由探究乳房組織的解剖構造開始，乳房的淋巴管先匯集於乳頭附近在匯流至位於大小胸肌(Pectoralis Major m.,Pectoralis Minor m. )及擴背肌(Lattismus dorsi m.)間的淺層腋下淋巴結(Level 1)，之後再延腋靜脈(Axillary vein)前行，此區屬中層(Level 2)，進而至鎖骨下區域的深層淋巴結(Level 3)。80%的淋巴迴流依此途徑，其餘的系統包括內乳淋巴腺系統(Internal mammary nodes)及介於大小胸肌間的Rotter's 淋巴結。基於乳癌細胞的淋巴轉移絕大多數依照循序漸進的路線，那麼第一線負責攔截癌細胞淋巴結-哨兵淋巴結(Sentinel node)是否遭受癌細胞的感染，有可能完全反應剩餘淋巴結的轉移情形；至此，如果此項技術在臨床上可用，有兩個問題必須解決：

一、簡單且可行的方法找出哨兵淋巴結；
二、哨兵淋巴結的轉移與否有絕對的代表性。

首先要先找出哨兵淋巴結：對於淋巴系統的研究可追溯至西元1874年，Sappey在大體解剖中研究淋巴系統；Sherman於西元1953年發表人體的淋巴造影(Lymphoscintigraphy)；Canabas於西元1977年提出哨兵淋巴結的觀念，並展示於陰莖癌(Penile cancer)的病患上；實際應用於臨床上，最早是Morton於1992年利用在皮膚的黑色素癌；而開啟乳癌哨兵淋巴結摘取紀元的則是Giuliano於西元1994年。

要進行哨兵淋巴結摘取之前，必需精確的標示出淋巴結的位置，臨床上，是先在腫瘤附近注射適當大小的顯影微粒，經過相當[的時間，這些微粒子會順著淋巴回流，截聚在哨兵淋巴結。Morton及Giuliano所用的是藍色染粒(blue dye)，由注射到顯影在淋巴結的時間約15至30分鐘，一般全程在手術室中進行，哨兵淋巴結則會呈現染粒的顏色; 另一種則是Alex及Krag所首先使用的放射性微粒子，術中必須用放射性偵測儀找出哨兵淋巴結的位置，由注射到顯影因人而異，至少需要80分鐘以上，由於放射性微粒滯留在淋巴結的時間較長，偵測儀的敏感度高，手術時間可以比較有彈性，2至16小時皆可，偵測率沒有明顯的差異，術前可藉由核子攝影了解放射性微粒是否聚集在哨兵淋巴結，推測哨兵淋巴結的個數並可在患者皮膚上標記哨兵淋巴結的粗略位置，有助於外科醫師在中偵測淋巴結。由於乳腺的淋巴管是走在皮下，並有?集在乳暈附近的特性，注射顯影微粒的位置也由起先的注射在腫瘤周圍到腫瘤位置的皮下，甚至只在乳暈四週，于同的注射位置所得的哨兵淋巴結偵測成功率及正確率相關，各醫院可根據本身的經驗來進行。

1. Krag DN, Weaver DL, Alex JC, Fairbank JT. Surgical resection and radiolocalization of the sentinel lymph node in breast cancer using a gamma probe.Surg Oncol. 1993 Dec;2(6):335-9; discussion 340. [PubMed]
2. Giuliano AE, Kirgan DM, Guenther JM, Morton DL. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer. Ann Surg. 1994 Sep;220(3):391-8; discussion 398-401. [PubMed]

哨兵淋巴結的技術也將乳癌淋巴結的病理化驗帶入新紀元，過去，面對動輒超過20顆的乳癌淋巴結，受限於實務上的考量，只能對半切割及作傳統的H&E染色。而對於?大多數只有1到3顆的哨兵淋巴結，病理醫師可以進行更精密的檢驗，除了對淋巴結做更多的切面之外，藉由免疫染色及PCR技術，對於轉移的偵測可精確到分子等級。因此，有10至15%在傳統的H&E染色被認為沒有淋巴結感染的患者，被重新歸類為淋巴結微轉移(micrometastasis)，進而得到更適當的治療。至於術中，如果能對哨兵淋巴結是否轉移做初步的檢驗，對決定是否當下立即進行全部淋巴結廓清，多少有所助益，但不建議做冷凍切片，原因是偽陰性比例高，且犧牲的組織過多反而影響石蠟切片判讀的正確性，因而推薦只做抹片細胞學檢查較為合適。

有了臨床上的可行性，進而需驗証其正確性及取代傳統腋下淋巴腺廓清的可能性：根據新英格蘭醫學雜誌1998年發表的一篇多中心哨兵淋巴結摘取與傳統腋下淋巴腺廓清的比較驗證研究報告，自1995年5月至1997年9月共收集443位侵襲性乳癌患者，不得有觸摸得到的腋下淋巴結，術前於腫瘤四週注射1mCi techretium-99m，術中利用放射線偵測儀找出哨兵淋巴結(hot spot)之後再進行完整的腋下淋巴腺廓清。哨兵淋巴結摘取的成功率為93.2%(413/443)；不同醫師的成功率介於79.1%-98.0%，醫師的臨床經驗及成功率在統計學上有明顯的差異，表示這項技術必需經過學習來累積經驗；分析結果發現之前接受過切片手術、年齡超過50歲、腫瘤位於乳房內側的失敗率較高。413位成功找出熱點(hot spots)的患者，摘取的熱點數為445個，其中只有一個熱點者有383位(92.7%)，兩個熱點28位(6.8%)，三個熱點2位(0.5%)；有90%的熱點位在淺層淋巴腺，有8位患者(1.9%)所摘取的組織未發現淋巴結，所以剩下405位病患得進行下一步的分析；以405位患者完整淋巴腺廓清的結果當做比較的標準，淋巴腺有轉移的病患有114位，哨兵淋巴結偵測出轉移的有101位，所以敏感度(sensitivity)為88.6%(101/114)。由於哨兵淋巴結也是淋巴結之一，因此特異性(specificity)及陽性預測率(positive predict value)為100.0%。陰性預測率(negative predict value)則為95.7%(291/304)。整體而言，哨兵淋巴結摘取臨床上的正確率為96.8%(392/405)。這篇文章證實哨兵淋巴結摘取的技術能正確預測患者淋巴腺的轉移情形，然而達11%的偽陰性(false negative)患者是否會影響治療及預後，是下一步需釐清的問題。其實除了這篇報告以外，在1996到2001年間，這項技術在全世界各大醫學中心被廣泛應用，並發表眾多驗證報告，大體而言，有關成功率、偽陰性及正確率的相差不太；利用藍色染料做為顯影劑的成功率介在60%~98%、偽陰性0~19%及正確率93%~100%。使用同位素技術的成功率介在76%~99%、偽陰性0~19%及正確率94%~100%。併用兩種技術成功率介在81%~100%、偽陰性0~15%及正確率提昇至95%~100%。

NEJM 1998;329:

在歐洲一份針對950位哨兵淋巴結為陰性，而未進一步做腋下淋巴結廓清的患者所做的報告，在追蹤3至6年後，推估應有13位會發生淋巴復發，而實際追蹤則只有3位，表示哨兵淋巴結偽陰性的病人，對存活影響不大。歐洲癌症研究中心於是進行了一項隨機分配的臨床試驗比較單純做哨兵淋巴結摘取與傳統廓清；自1998年3月至1999年12月，共收集516位腫瘤小於2公分且無臨床上觸摸得到的腋下淋巴腺轉移並接受乳房保留手術的病人，於手術房隨機分成兩組，在進行哨兵淋巴結摘取後，一組逕行傳統腋下淋巴結廓清，另一組只在其病理化驗有轉移時，才進行全面的淋巴結廓清；兩組在年齡、腫瘤大小、位置、組織形態、ER受體陽性率、分化程度及血管侵犯無明顯差異。實驗組(哨兵淋巴結摘取為主)中只單純做哨兵淋巴結摘取的病人平均住院時間為2.1天；對照組(淋巴腺全部清除)為4.3天。病理檢驗方面，所有哨兵淋巴結除非小於5mm，均進行冷凍切片檢查，每顆半淋巴腺各切15對，每片厚度4um，每間隔50um一切，所以一顆淋巴腺至少切60片，每對先拿一片染傳統H&E，如果有疑慮，則對另一片做cytokeratin的免疫染色來進一步釐清；其餘非哨兵淋巴結則採一般性處理，化學治療及放射線治療則根據該中心的共識準則處理。

兩組各選100名患者於術後6個月及24個月評估患部上肢的併發症，在腋下疼痛、患部麻痛、上肢活動和手臂水腫等方面，實驗組的發生率均遠低於對照組，絕大多數的病人均無發生。哨兵淋巴結摘取的數目方面在實驗組的259位患者有424個，對照組257位共429個，兩者相當；哨兵淋巴結轉移的比率在實驗組為35.5%(92/259)(95%的信賴區間29.7%~41.7%)，對照組為32.3%(83/257)(95%的信賴區間26.6%~38.4%)。在對照組中174位哨兵淋巴結沒有轉移的病人，有8位患者(4.6%)在剩餘的淋巴結中發現有轉移，所以，若將對照組病人視為一個較小型的驗證研究，則哨兵淋巴結摘取的正確率為96.9%(249/257), 敏感度91.2%(83/91), 偽陰性8.8%(8/91)，陰性預測率95.9%(166/174)，與先前的驗證報告結果相當。代表其推論出來的結果有相當的可信度。

在175位哨兵淋巴結中發現有癌細胞轉移的患者中，有60位超過1/3轉移病灶的直徑小於2公釐，是所謂的微小轉移(micrometastasis)，表示若非是摘取的哨兵淋巴結，配合綿密的切片及免疫色，在傳統的H&E染色會被當作沒有轉移，其中，只有10位病人在剩餘的淋巴腺偵測出找到一處轉移，有50位患者因此新技術而得到更正確的分期並接受適當的治療，進而降低復發率及提高存活率。

哨兵淋巴結摘取的技術的高準確率及低併發症，著實令人鼓舞，但佔有8.8%的偽陰性率，是否會造成安全性的衝擊，才是外科醫師所最關心的；在平均追蹤了46個月之後，在預後不佳事件方面，對照組中有21例發生，15例為與乳癌相關的淋巴腺轉移、局部復發、對側乳癌及遠處轉移，6例為其他新生惡性腫瘤，年發生率為16.4%o；在實驗組的各項數據則分別是13位、9位、4位及10.1%o；死亡人數在對照組與實驗組分別是6人及2人，因乳癌死亡者2人及1人；存活曲線兩者並沒有顯著差異。

這篇文章更確立了乳癌細胞在腋下淋巴腺的轉移中絕大多數是循序漸進的，對於約佔10%的偽陰性患者，初步結果並不影響病人的存活及復發，進一步奠定了哨兵淋巴結摘除術取代傳統淋巴腺廓清的地位。實際上，實驗組中167位只單純做哨兵淋巴結摘除的病人，在追蹤過程中並未發現明顯的腋下淋巴腺復發，意味隱諱式的淋巴腺轉移可能永遠不會發展成具臨床意義的復發。

下一個急待釐清的問題是經由哨兵淋巴結摘除發現的顯微轉移所代表的真實臨床意義，大型的隨機分配臨床試驗正如火如茶展開中；歐洲的IBCSG試驗23-01收集小於3公分的腫瘤，沒有臨床上的腋下淋巴腺轉移，先進行哨兵淋巴結摘取，對於只有顯微轉移的病人再隨機分成2組，一組只持續追蹤，另一組則進行標準的腋下淋巴腺廓清，再觀察這兩組的復發及存活。

另一懸而未決的問題，是原位癌(ductal carcinoma in situ)是否應該進行哨兵淋巴結摘取，這點，歐洲及美國的看法不同，歐洲的學者認為顧名思義原位癌並不會轉移，腋下淋巴腺廓清自然沒有需要。根據歐洲癌症研究中心針對原位癌病人進行哨兵淋巴結摘取的結果，陽性率為1.9%(8/421)，遠低於哨兵淋巴結的偽陰性率（約9%），所以建議不做常規性的使用；而美國方面持相反的看法，一份佛羅里達州的研究報告指出，原位癌中哨兵淋巴結轉移的比例高達13%(26/195)，其中半數在傳統H&E染色也看得到(13/26)，因此建議原位癌患者至少必須進行哨兵淋巴結檢測。

不可否認的，哨兵淋巴結摘取術將是繼改良式乳房根除術、乳房保留術後另一個乳房外科手術的里程碑，僅管仍有些許爭議，但適度的爭議也正是開創新局所不可或缺的動力。